[해마루동물병원 중증난치질환센터⑥] 2023 ACVIM Consensus Statement on the management of status epilepticus and cluster seizures in dogs and cats

| 지속적 발작 환자 단계별 약물 투여로 치료효과 ↑

발작은 쉽게 접할 수 있는 응급질환이다. 본원에 2021년 응급 내원했던 환자들의 주증을 통계 내봤을 때, 개에서는 9%(105/1201), 고양이에서는 3%(8/268) 정도가 발작 증상으로 내원했다. 

개에서는 3번째, 고양이에서는 9번째 응급내원 이유였다. 이보다 많이 내원한 원인들이 구토, 설사, 파행 및 기력저하 등 비특이적인 증상인 것을 고려하면 적지 않은 빈도로 볼 수 있다.

작년 말, ACVIM에서 새로운 consensus가 발행되었다. ‘ACVIM Consensus Statement on the management of status epilepticus and cluster seizures in dogs and cats’로 Status epilepticus 및 Cluster seizure의 치료에 관한 내용이다. 

발작 치료를 위한 약물의 근거와 panel들의 추천이 정립되었고, 이를 정리해 보았다. 이를 참고해 진료 보는데 도움이 되었으면 좋겠다. consensus 내용 외에 본원에서 진행하는 방식을 일부 추가 기재하였다.

■introduction
Status epilepticus(SE)는 한글로 간질지속증 또는 뇌전증지속증이라고 하고, 1) 5분 이상의 지속적인 간질성 발작 2) 전신대발작에서 의식이 완전히 회복되기 전 다시 발작을 보이는 경우로 정의된다.

Cluster seizure(CS)는 한글로 군집발작이라고 하며, 24시간 이내 2회 이상의 발작을 말한다.

환자가 발작 상태로 내원 시 간단한 병력 청취 및 발작 지속시간을 확인하고, 신속한 응급처치가 수행되어야 한다.

발작이 지속될 경우 뇌압상승, 신경손상, 고체온증, 저산소증, DIC(disseminated intravascular coagulopathy) 및 사망까지 이를 수 있어 신속한 처치를 통해 발작 증상을 해결해 주어야 한다.

1. status epilepticus
SE에서 지속시간은 5분, 30분을 기준으로 잡을 수 있다. 5분(t1) 이상 발작이 지속되는 경우는 환자의 발작 중단 기전 또는 발작 중단 기전 개시의 실패로 비정상적인 발작이 나타나는 상태로 치료가 필요한 시점이다. 30분(t2) 이상 발작이 지속되는 경우에는 신경세포의 사망 및 손상을 유발하여 장기적인 문제를 초래하게 된다.

위 내용(병리학적 변화)과 치료 옵션, 약물 반응성에 따라 SE를 크게 4단계로 나눌 수 있다[그림 1].

각 단계에 따른 치료법을 설명하기 이전, 개와 고양이에서 SE때 사용하는 약물을 정리했다.

위 모식도들은 각 약물들의 Level of evidence(LOE)와 ACVIM panel들의 추천을 종합하여 정리되었고, A로 갈수록 LOE와 Panel의 추천이 높은 약물이다.

먼저 SE에 사용되는 약물이다[그림 2, 3]. 많이 사용되는 벤조디아제핀(BZD) 계열 약물인 midazolam(MDZ), diazepam(DZP)이 개에서는 A level에 위치하고 있다. 고양이의 경우 개보다는 근거가 부족하여 A level에는 해당하는 약물이 없다.

1-1. first-line treatment
[out-of-hospital]
[그림 2]에서 참고하면 좋은 점은 개에서 항경련제의 non-Intravenous 투여 중 MDZ-IN이 A level이라는 점이다. 발작 재발이 잦은 환자에게 비강투여용 MDZ을 상비약으로 처방해보는 것도 좋은 방법이다.

본원에서는 재발이 잦은 환자에서 비강투여용 주사기[사진 1, 2]를 처방하여 발작 시 사용법을 안내하고, 가정 내 응급 처치 후 내원하도록 안내하고 있다.

DZP을 IR로 주사하는 방법도 있으나 DZP은 주사기와 같은 플라스틱에 보관 시 약효가 떨어질 수 있어 가정 처방용으로는 적합치 않다.

[in-hospital]
MDZ와 DZP 모두 효과는 좋다. 다만 consensus에서는 midazolam이 조금 더 효력이나 안정성에 장점이 있다고 보고 있다.

발작으로 인해 혈관 확보가 어려울 경우 IN-, IM injection으로 MDZ를 투여할 수 있다. MDZ이나 DZP 투여 5분 이내에 발작이 중단되고, 이후 10분간 재발하지 않으면 투여 효과가 있는 것으로 판단한다.

BZD 투여에도 발작이 멈추지 않는 2분 간격으로 2회까지 투여해 볼 수 있고, 그래도 멈추지 않으면 BZD를 1회 더 투여한 후 second-line intervention을 시작해야 한다.

발작 중단 1시간 이내에 발생하는 발작은 recurrent SE로 볼 수 있다. 이 경우에도 마찬가지로 BZD를 2분 간격으로 2회까지 투여 후 그래도 개선이 없다면 다른 종류의 BZD를 주게 된다. 예를 들어 이전까지 MDZ를 투여했다면 DZP를 투여하는 방식이다. 이후 BZD CRI를 시작해 볼 수 있다. 

| 24~48시간 발작 없으면 약물 감량 및 중단 필요

1-2. second-line treatment
-second-line treatment에 포함되는 약물은 levetiracetam, phenobarbital, fosphenytoin이 있다. 

이 중 Phenobarbital 주사제는 최근 유통이 잘 되지 않고 있으며, fosphenytoin은 본원에 도입된 적이 없는 약이라 원내에서 주사제론 levetiracetam만 사용되고 있다.

-levetiracetam은 IV로 투여가 권장되나 혈관 확보가 어려울 경우는 IM, IR로도 투여가 가능하니 참고하기 바란다.

1-3. third-line treatment
-second-line treatment에도 발작이 지속될 경우 마취약물들을 고려해 볼 수 있다.

-먼저 ketamine IV이다. 이전에는 Ketamine이 뇌압 상승을 유발할 수 있어 금기시되는 경향이 있었지만, 최근에는 발작 시 ketamine의 효과에 대해 긍정적인 연구들이 보고되고 있다(recommendation A(in dog)). bolus로 투여 이후 CRI로 투여한다.

-ketamin CRI 이후에도 개선이 없을 경우 dexmedetomidine을 동일하게 bolus 후 CRI로 투여한다. 국내에는 dexmedetomidine의 유통이 제한되나 medetomidine도 같은 목적으로 CRI 사용이 가능하기 때문에 참고하기 바란다.

-ketamine과 dexmedetomidine의 투여에도 개선이 없을 경우 propofol을 사용해 볼 수 있다.

-다만 propofol의 호흡 억제 위험성으로 인해 원내에선 propofol CRI 이전에 보호자에게 충분한 안내 및 동의서 작성 후 진행하고 있다.

-propofol 투여에도 발작이 지속될 경우 pentobarbital이나 thiopental을 사용해 볼 수 있다.

-위 약물에도 개선이 없으면 호흡마취를 시작해야 한다.

위의 내용을 그림으로 정리하면 [그림 4]와 같다.

Q1. 위의 모든 약물에도 반응이 없다면?
A. 1) allopregnanolone, magnesium, hypothermia(36.6~37.7), steroid 등을 투여하거나 사용해 볼 수 있다(recomendation E).

2) 이 또한 실패했을 경우 vagus nerve stimulation, repetitive transcranial magnetic stimulation, deep brain stimulation 등을 시도해 볼 수 있다(recomendation E).

Q2. 약물투여 중단 또는 감량은 언제부터 시도하나요?
-24~48시간(최소 12시간) 동안 발작이 없을 경우 약물의 감량 및 중단이 필요하다.

-EEG 사용하는 것도 추천되는데, 육안상 증상은 관찰되지 않으나 뇌파 상에는 burst가 남아 있을 수 있어 이를 모니터링하고 약물 감량의 기준으로 삼을 수 있기 때문이다.

Q3. 약물 감량은 어떻게 하나요?
-나중에 들어간 약물들을 먼저 중단해야 한다. 호흡 마취까지 하고 있는 환자에서는 호흡마취 → propofol CRI → dexmedetomidine or ketamine CRI → MDZ or DZP CRI 순으로 중단해 볼 수 있다.

-CRI는 바로 중단하는 것이 아닌 4~6시간 간격으로 25~50%씩 감량을 진행해야 하며, 감량 중 발작 증상이 다시 나타나면 이전 CRI 용량으로 다시 증량해야 한다.

2. cluster seizure
다음은 cluster seizure의 치료이다. 장기(long-term) 관리와 단기(short-term) 관리으로 나눠지는데, 이번 consensus는 응급상황에 초점을 맞추고 있어 단기관리 위주로 서술되어 있다. 

장기 관리의 경우 이전에 2015 ACVIM Small Animal Consensus Statement on Seizure Management in Dogs를 참고하면 된다.

CS에서 사용되는 약물들이다. 참고할 점은 고양이에서 MDZ와 다르게 DZP는 CRI의 LOE나 추천 정도가 낮다는 점이다. 본원에서는 간독성 등의 우려로 고양이에서는 DZP를 잘 사용하지 않는 편이다[그림 5, 6].

[그림 7]을 보면 CS의 관리는 크게 4개의 항목으로 이뤄져 있다.

단기 계획은 1) short-acting 약물인 MDZ, DZP 2) longer-acting 약물인 Levetiracetam을 우선 쓸 수 있다. 이에 개선이 없을 경우에는 3) long-acting BZD인 clonazepam이나 clorazepate를 써보거나 4) 장기관리 약물인 PB를 사용해 볼 수 있다.

위의 모든 처치에도 개선이 없을 경우에는 SE stage III에 준해 치료해 볼 수 있다.

이 글에선 Consensus의 일부만 정리하여 다뤘으니 보다 자세한 내용은 consensus를 읽어보길 바란다.